Aislador

Casandra Kania | 09 de marzo de 2023

El crecimiento constante, junto con la misión de proporcionar los productos farmacéuticos estériles más seguros posibles, llevó al fabricante contratado Berkshire Sterile Manufacturing (BSM) a invertir en una línea de llenado/acabado estéril totalmente automatizada, 100 % basada en aisladores y con un liofilizador.

La línea de llenado/acabado, suministrada principalmente por Steriline, procesa jeringas, cartuchos y viales a granel y en envases listos para usar (RTU) para empresas farmacéuticas y de biotecnología centradas en la fabricación clínica y a pequeña escala.

Antes de instalar la nueva línea, las instalaciones de BSM tenían un rango de producción de llenado de 2 a 100 mililitros (mL) en viales de vidrio (a granel o RTU), de 0,5 a 10 ml en jeringas de vidrio o polímero y hasta 3 ml en cartuchos de vidrio o polímero. El producto en viales de vidrio puede cerrarse en forma líquida o liofilizarse (liofilizarse).

En 2021, el fabricante por contrato invirtió 20 millones de dólares para ampliar su capacidad de producción. La inversión incluyó espacio adicional para laboratorio y almacén y duplicó las instalaciones de sala blanca de la empresa para preparar la nueva línea de llenado y liofilizador.

BSM necesitaba una línea de llenado con capacidad para lotes de 60 000 unidades de viales (a granel y RTU), jeringas o cartuchos con capacidad de liofilización de hasta 35 000 lotes de unidades para viales 10R, incluido un sistema de descontaminación activa en tina RTU.

La empresa evaluó a socios locales y encargó una máquina llenadora a Colanar, una máquina taponadora a Genesis Packaging Technologies y un liofilizador a IMA. Para completar la línea, Steriline proporcionó máquinas y aisladores complementarios y un sistema robótico de descontaminación de tinas (RTDS2) para descontaminar las tinas RTU utilizando una solución de esterilización con luz ultravioleta (UV) pulsada de Claranor.

Como proveedor principal del proyecto, Steriline fue responsable de proporcionar las siguientes máquinas e incorporar todos los equipos en un diseño único y llave en mano: lavadora rotativa (RA-V4); sistema de carga por empujador de viales (VP300); túnel de despirogenación (ST0-CCS);

mesa giratoria (RT600) vinculada a una cinta transportadora lineal (LBT); máquina desembolsadora semiautomática (SDB) bajo sistema abierto de barrera de acceso restringido (ORABS) para la taponadora; sistema robótico de descontaminación de bañeras (RTDS2); máquina automática robótica de decapado/deliner (ADE) debajo del aislador; aislador de máquina llenadora (ISO); sistema de desvío positivo (PDS); sistema de flujo de aire laminar (LAF) para el cargador/descargador del liofilizador; y ORABS para el taponador.

Trabajando juntos por primera vez, los cinco proveedores unieron fuerzas para ofrecer la solución para 2022. Como la línea necesitaba manejar contenedores de vidrio tanto a granel como en tarrinas RTU, la flexibilidad era esencial para manejar los diferentes pasos del proceso de envasado primario de cada producto. presentación.

Los artículos de vidrio que consisten en viales, jeringas o cartuchos en formato RTU llegan empaquetados en recipientes de plástico termoformado y sellados con un revestimiento y una tapa de barrera Tyvek. Los contenedores se empaquetan en bolsas dobles, se colocan en cajas de cartón y se paletizan. Un técnico desempaqueta y retira manualmente la bolsa secundaria, luego carga la tina embolsada en una cinta que se desliza hasta la estación de desempaquetado semiautomático (SDB) donde se retira la bolsa primaria. El sistema SDB está situado en un sistema de barrera de acceso restringido (RABS).

Este sistema de descontaminación de tres cámaras es la primera máquina que adopta la tecnología de luz pulsada (PLT) para las tinas RTU, según Steriline.

Luego se colocan las tinas en la estación de entrada del RTDS2. Este sistema de descontaminación de tres cámaras es la primera máquina que adopta la tecnología de luz pulsada (PLT) para las tinas RTU, según Steriline. La tina ingresa a través de la cámara de entrada, donde un brazo robótico sujeta la tina para exponer cada lado de la tina a cuatro lámparas de xenón (de Claranor) para emitir una serie de intensos destellos de luz blanca de 0,3 microsegundos a 1 megavatio, proporcionando suficiente energía para descontaminar completamente las superficies de la tina.

El sistema está equipado con un generador que almacena energía en un condensador y, cuando se activa, un pulso de 20 kilovoltios y 300 julios enciende las lámparas de xenón que emiten destellos de luz ultravioleta pulsados ​​de amplio espectro que son 50.000 veces más intensos que la luz del sol. brillando en la Tierra en una superficie similar. Esto destruye cualquier microorganismo en las superficies de la tina de RTU antes de ingresar a la línea de llenado. PLT ofrece una higienización altamente eficiente, efectiva y segura sin dañar el embalaje.

Dado que PLT no es efectivo en la sombra, el brazo robótico RTDS2 gira la tina para exponer todas las superficies de la tina a las lámparas de luz pulsada, asegurando que todas las superficies estén adecuadamente expuestas y descontaminadas.

Al pasar a través de la cámara de salida, la tina se expulsa al ADE bajo un flujo de aire unidireccional, donde un brazo robótico retira la tapa de barrera Tyvek y transfiere la tina a la máquina llenadora. Después de llenar y tapar los contenedores, los viales se pueden mover al liofilizador (para productos que requieren liofilización) o directamente a la máquina taponadora para completar el proceso de envasado primario, mientras que las jeringas y los cartuchos salen de la máquina llenadora en su tina.

Los viales a granel siguen un camino diferente: los viales se retiran manualmente de su envoltorio y se cargan en la mesa giratoria de la lavadora rotativa RA-V4, donde unas pinzas recogen automáticamente cada vial y lo reposicionan para una limpieza y secado óptimos durante su paso por estaciones de lavado y secado.

Estas estaciones de lavado y secado están equipadas con agujas que se levantan dentro de los viales para rociar agua para inyección (WFI) y aire comprimido. Después del lavado y secado, los viales se descargan automáticamente en la cinta transportadora entre la lavadora y el túnel de despirogenación. El sistema de control integrado de la lavadora rotativa, que incluye un controlador lógico programable (PLC) y una interfaz hombre-máquina (HMI), controla automáticamente todos los parámetros funcionales de la máquina, según varios tamaños y tipos de viales. Los datos de los parámetros se almacenan en diferentes recetas, a las que los supervisores y el personal autorizado pueden acceder mediante contraseña.

La lavadora RA-V4 tiene un tamaño de 1.500 x 1.476 milímetros y está diseñada para procesar hasta 7.200 viales por hora. Las piezas que entran en contacto con el interior de los viales y los fluidos del proceso están fabricadas en acero inoxidable AISI 316L, mientras que otras piezas están fabricadas en acero inoxidable AISI 304. RA-V4 cumple con los requisitos actuales de Buenas Prácticas de Fabricación (cGMP), Buenas Prácticas de Fabricación Automatizada (GAMP) y el título 21 del Código de Regulaciones Federales Parte 11 (21 CFR Parte 11).

Una vez que se lavan los viales, el empujador de viales VP300 (debajo de LAF) mueve los viales hacia el túnel de despirogenación ST0-CCS, que mide 1670 mm de largo x 1260 mm de ancho x 2400 mm de alto. El ST0-CCS se compone de tres cámaras: la cámara de entrada, la cámara caliente y la cámara de enfriamiento.

La cámara de entrada con su unidad de flujo laminar seca y precalienta la cristalería, protegiendo los viales del reflujo de aire caliente proveniente de la cámara caliente. La cámara caliente somete la cristalería al ciclo térmico para su despirogenación. El tratamiento se realiza en cristalería a un rango de temperatura de 250° a 340°C para lograr el resultado requerido de reducción de 6 log. (La reducción logarítmica es un término matemático utilizado para expresar el número relativo de microbios vivos que se eliminan mediante la descontaminación). La duración de este proceso cambia según las necesidades de velocidad de producción. La máquina sigue recetas validadas que se han configurado con parámetros únicos de tiempo y temperatura según el tamaño del vial.

La cámara de enfriamiento elimina el calor del material de vidrio en un enfriamiento controlado para reducir el choque térmico a los viales. Una puerta hermética aislada a la salida del túnel, equipada con juntas inflables resistentes a altas temperaturas, protege el aislador de llenado durante la esterilización de la cámara de enfriamiento. La cámara de enfriamiento está esterilizada mediante filtros de partículas de aire de alta eficiencia (HEPA) a una temperatura de 160 °C. El ancho de la cinta transportadora ST0-CCS es de 300 mm y la despirogenación se realiza mediante la entrada de aire de 242 metros cúbicos por hora (m3/h). Una vez que el enfriamiento del material de vidrio alcanza la temperatura adecuada, los viales se descargan en una cinta de transferencia lineal para llegar a la mesa giratoria RT600.

Los viales se cargan en una cinta transportadora que ingresa al aislador de llenado. Un brazo robótico toma una línea de viales a la vez y los inserta en un nido vacío. Una vez lleno el nido, el robot coloca el nido en la estación de llenado de la máquina llenadora y taponadora Colanar donde se llenan y taponan según sea necesario. Un segundo robot retira los viales llenos y tapados y los coloca en un transportador que sale del aislador de llenado a través de una compuerta. Los viales se expulsan al liofilizador IMA si el producto requiere liofilización o directamente hacia la máquina taponadora Genesis para el proceso de taponado.

Además de las máquinas, Steriline entregó los ISO necesarios para la máquina llenadora Colanar y los ORABS para la máquina taponadora. Los ISO Steriline están diseñados para producir productos estériles, algunos de los cuales no son tóxicos para los operadores y otros sí son tóxicos, como medicamentos oncológicos que pueden afectar y dañar las células humanas.

Los ISO mantienen una separación continua y sin concesiones del espacio interior de la línea del entorno externo. El aire unidireccional filtrado por HEPA fluye verticalmente sobre el área de proceso, cumpliendo con el requisito de sala limpia ISO 5. La diferencia de presión entre el interior y el exterior la mantiene el extractor de aire. El aire de escape se filtra mediante filtros HEPA mediante filtros de entrada y salida.

Las superficies del ISO que entran en contacto con el producto son de acero inoxidable AISI 316L, y las partes que no están en contacto con el producto y solución higienizante son de acero inoxidable AISI 304L. Las tuberías de solución de limpieza con accesorios de triple abrazadera están fabricadas en acero inoxidable AISI 316L. Los ISO también están equipados con guantes para las intervenciones técnicas y el manejo de componentes de monitoreo ambiental (EM), que proporcionan EM continuo de partículas viables y no viables. El sistema de control integrado de los ISO cuenta con un PLC y una HMI con pantalla táctil.

Los cinco proveedores involucrados en el proyecto colaboraron para desarrollar una línea que procesaría hasta 3000 unidades por hora de viales de 2 a 100R en contenedores RTU, jeringas de 0,5 a 5 ml y cartuchos de 3 ml. Además, la línea puede gestionar viales a granel desde 2R hasta 100 ml-V153 con una capacidad de producción que oscila entre 900 y 3000 unidades por hora.

Si bien la línea puede ejecutar un ciclo de producción a la vez, el liofilizador, que puede necesitar hasta varios días para liofilizar los productos, está diseñado para funcionar de forma independiente, dejando que el resto de la línea administre un lote de producción que no requiere liofilización y por lo tanto puede pasar por alto el liofilizador.

Como empresa proveedora del mayor número de máquinas, Steriline coordinó las actividades de alineación entre los equipos de proveedores y BSM. Se programaron reuniones con Colanar y Génesis para solucionar incongruencias técnicas, desde dimensiones hasta velocidad y capacidad, e integrar los sistemas de supervisión, control y adquisición de datos de las máquinas.

Además, durante la transferencia del proyecto, los proveedores se enfrentaron a problemas en la cadena de suministro de componentes eléctricos y electrónicos debido a la escasez global durante la pandemia. La entrega de las pantallas HMI se retrasó, lo que dificultó la finalización a tiempo del proyecto.

En consonancia con BSM, Steriline dividió las pruebas de aceptación en fábrica de las máquinas que manejan el granel de las máquinas que manejan tinas RTU. En agosto de 2021, RA-V4, VP300 y ST0-CCS se probaron de forma remota ya que los viajes entre EE. UU. y la UE estaban restringidos. Steriline adoptó una serie de cámaras para filmar y transmitir en vivo los procedimientos para que BSM los supervise desde sus instalaciones.

En noviembre de 2021, cuando volvió a ser posible viajar, el tramo RTU de la línea, además de sus respectivos aisladores (RT600, LBT, SDB, RTDS2 y ADE), fue probado en Steriline en presencia del equipo de BSM. En febrero de 2022, el resto de la línea fue entregado a BSM. Desde entonces, Steriline instaló y puso en marcha sus máquinas y realizó la prueba de aceptación en el sitio.

La línea ha aumentado la capacidad de producción de la empresa, lo que permite a BSM atender a los clientes en sus estudios clínicos y atraer nuevos gracias a sus equipos flexibles y de última generación.

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